H καβεργολίνη στα πλαίσια της αντιμετώπισης του Συνδρόμου Υπερδιέγερσης των Ωοθηκών

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών

Το σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών (ΣΥΩ) είναι μια επικίνδυνη ιατρογενής επιπλοκή των τεχνικών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, που προκαλεί σοβαρή νοσηρότητα  στις ασθενείς που κάνουν χρήση των τεχνικών αυτών. Η παθοφυσιολογία του συνδρόμου συνίσταται σε κυστική διόγκωση των ωοθηκών και ταχεία μετακίνηση υγρών από τον ενδαγγειακό χώρο, στον «τρίτο» χώρο. Μπορεί να αποτελέσει απειλητική για τη ζωή κατάσταση, στην πιο σοβαρή της μορφή. Η αιτία φαίνεται να είναι η  HCG, είτε η ενδογενής είτε η εξωγενής. Φαίνεται ότι η συσχέτιση της με το σύνδρομο συνίσταται στην παραγωγή του VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor), μορίου με γνωστές αγγειογενετικές ιδιότητες, καθώς και μορίων όπως TNF-α, IL-2, IL-6 , κ.ά.

Το ΣΥΩ μπορεί να διακριθεί σε «πρώιμο» (εμφάνιση μέσα σε 9 ημέρες μετά τη χορήγηση HCG- εξωγενής χορήγηση HCG ) και «όψιμο» ( μετά από αυτό το χρονικό σημείο- ενδογενής αύξηση HCG), ανάλογα με το χρόνο εμφάνισης. Το «όψιμο» σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών είναι περισσότερο σοβαρό και μπορεί να διαρκέσει περισσότερο απ’ ότι το πρώιμο.

Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για το σύνδρομο είναι αυτές που πάσχουν από σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, αυτές που είναι νεότερες σε ηλικία, αυτές με μικρό ΒΜΙ, αυτές με αυξημένο αριθμό ωοθυλακίων κατά τη διάρκεια της διέγερσης, αυτές που λαμβάνουν hCG αντί για προγεστερόνη (για υποστήριξη της ωχρινικής φάσης) κά.

Η διάγνωση του συνδρόμου γίνεται βάσει του ιστορικού και των σημείων-συμπτωμάτων της ασθενούς, που περιλαμβάνουν το αίσθημα κοιλιακής διάτασης, τον κοιλιακό πόνο, τη ναυτία, τη δύσπνοια κλπ. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την πυελική  φλεγμονή, την έκτοπη κύηση, τη σκωληκοειδίτιδα, τη γαστρεντερίτιδα, κλπ. Ανάλογα με τη βαρύτητά του χαρακτηρίζεται από ήπιο (ήπιος πόνος και ενόχληση, μέγεθος ωοθηκών <8 εκ.) έως και κριτικής σημασίας (σοβαρού θαμού ασκίτης ή μεγάλος υδροθώρακας, αιματοκρίτης >55%, λευκά>25000/ ml, ολιγουρία/ανουρία, πιθανή θρομβοεμβολή,  Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων (ARDS) )(7), η δε αντιμετώπισή του συνίσταται σε  χορήγηση αναλγητικών, αντιεμετικών, αναπλήρωση ενδοφλεβίως υγρών, κρυσταλλοειδών ή κολλοειδών διαλυμμάτων, αντιπηκτικής αγωγής, ακόμα και σε παρακέντηση υγρών από την κοιλιά.

Το τελευταίο χρονικό διάστημα έχει αναπτυχθεί από πολλούς ερευνητές η θεωρία ότι η χορήγηση της καβεργολίνης, ενός αγωνιστή της ντοπαμίνης, μπορεί να συνεισφέρει στην αντιμετώπιση του φαινομένου, αφού αυτή αναστέλλει τον VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth Factorreceptor -2 ) και κατ’ επέκταση αναστέλλει τη μετακίνηση υγρών στον “τρίτο” χώρο.

Με τη μελέτη μας αυτή συνοψίζουμε τα έως σήμερα διαθέσιμα δεδομένα και κλινικές μελέτες που εξετάζουν τη χρήση τη καβεργολίνης στα πλαίσια της αντιμετώπισης του συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών.

Καβεργολίνη, VEGF και σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών

Αν και η ακριβής αιτιολογία του συνδρόμου παραμένει άγνωστη, είναι σαφές ότι η αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα διαδραματίζει καίριο ρόλο στην παθογένειά του. Αυτό συμβαίνει για δύο κυρίως λόγους: αφενός γιατί κατ’ αυτόν τον τρόπο συμβαίνει μετακίνηση υγρών στο διάμεσο χώρο αφετέρου δε γιατί έτσι επέρχεται η αιμοσυμπύκνωση, που είναι το καίριο στοιχείο της παθοφυσιολογίας του συνδρόμου .

Σε αυτή την παθοφυσιολογική “αλυσίδα” καίριο ρόλο διαδραματίζει ο VEGF.
Από τις πέντε ισομορφές του, οι  VEGF₁₂₁ – VEGF_{165 ,} είναι αυτές οι μορφές που παράγονται στην ωοθήκη. Οι  υποδοχείς του (δύο έχουν αναγνωριστεί μέχρι σήμερα, οι VEGFR-1 και VEGFR-2) ανήκουν στην οικογένεια του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης και βρίσκονται στο ενδοθήλιο και στα ωοθυλάκια.

Η σημασία που διαδραματίζει ο VEGF στην  παθογένεια του συνδρόμου έχει καταδειχθεί από διάφορες μελέτες. Από τότε, αρκετές μελέτες προσπάθησαν να καταδείξουν τον ακριβή ρόλο του VEGF, τη συσχέτισή του με τις γοναδοτροφίνες και τη έξαρση των κλινικών συμπτωμάτων του συνδρόμου υπερδιέγερσης ωοθηκών. Από αυτές φάνηκε ότι η ωοθήκη είναι η κύρια πηγή του VEGF, διαμορφώνοντας έτσι τις συνθήκες πρόκλησης του συνδρόμου.

Η σχέση αυτή φαίνεται άλλωστε και από την ευθεία συσχέτιση που υπάρχει μεταξύ των παραμέτρων της ωοθηκικής δραστηριότητας (Ε₂– αριθμός ωαρίων κατά την ωοληψία) και της έκφρασης του VEGF. Επίσης, οι γυναίκες που επιτυγχάνουν εγκυμοσύνη με χρήση “δανεικού” ωαρίου δεν αναπτύσσουν το σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών. Βέβαια, αξιοσημείωτο είναι  το γεγονός ότι  δεν αναπτύσσουν όλες οι γυναίκες με έντονη ωοθηκική απόκριση το σύνδρομο. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε άλλες πρωτεΐνες που συνδέονται με τον VEGF.

Η ντοπαμίνη, δεσμευόμενη στον υποδοχέα της, προκαλεί αναστολή του «μονοπατιού» του VEGFR-2. Αντίστοιχα, όταν υπάρχει αυξημένη έκφραση του VEGF, προκαλείται μείωση της παραγωγής ντοπαμίνης.

Η καβεργολίνη, αγωνιστής της ντοπαμίνης, φαίνεται ότι δρα μειώνοντας τη φωσφορυλίωση του VEGFR2. Μελέτες σε ζώα και η ήδη καταδειχθείσα ασφάλεια στη χορήγηση της καβεργολίνης κατά την εγκυμοσύνη (για την αντιμετώπιση άλλων παθήσεων), έστρεψαν την προσοχή στη χορήγηση αυτής για την πρόληψη-αντιμετώπιση του συνδρόμου  υπερδιέγερσης ωοθηκών.

Οι Alvarez και συν. σε τυχαιοποιημένη μελέτη που πραγματοποίησαν , πρώτοι κατέδειξαν τη σημασία της καβεργολίνης στη μείωση της εμφάνισης μέσης βαρύτητας και σοβαρού συνδρόμου υπερδιέγερσης ωοθηκών, χωρίς καμία ανεπιθύμητη επίπτωση στην ωοθηκική λειτουργία. Παράλληλα, η συχνότητα κλινικής εγκυμοσύνης και εμφύτευσης , δε διέφερε στις ομάδες μελέτης.

Σε άλλη μελέτη, η χορήγηση καβεργολίνης προληπτικά μείωνε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο υπερδιέγερσης ωοθηκών .

Σε μετά-ανάλυση που εξέταζε τη χρήση της καβεργολίνης σε σχέση με το σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών, φάνηκε επίσης ότι η καβεργολίνη προλάμβανε το μέσης βαρύτητας και σοβαρό σύνδρομο υπερδιέγερσης, χωρίς παράλληλη μείωση του ποσοστού γεννήσεων ζώντων νεογνών ή του ποσοστού αποβολών. Η δοσολογία της καβεργολίνης κυμαίνονταν στις διάφορες μελέτες από 0,25-0,5 mg, ξεκινώντας συνήθως την ημέρα της ωοληψίας, για 8 ημέρες.

Στη μετα-ανάλυση της CochraneCollaboration, επίσης καταδείχθηκε μείωση του -μέσης βαρύτητας κυρίως-  συνδρόμου υπερδιέγερσης ωοθηκών μετά από τη χρήση της καβεργολίνης (με τη δοσολογία που αναφέραμε παραπάνω), χωρίς να επηρεάζεται ο βαθμός επιτυχίας της θεραπείας σε σχέση με την  επίτευξη κύησης αλλά και χωρίς αναφορά ιδιαίτερων ανεπιθύμητων ενεργειών.

Ο μόνος προβληματισμός, αφορά την επίδραση της καβεργολίνης στην αγγείωση του ενδομητρίου και ,κατ’ επέκταση, στην εμφύτευση και στη συχνότητα αποβολών. Επίσης, δεν υπάρχουν οριστικά δεδομένα για την μακροπρόθεσμη επίδραση της καβεργολίνης στα νεογνά. Από τα μέχρι σήμερα διαθέσιμα δεδομένα πάντως δεν προκύπτει αυξημένος κίνδυνος, αν και μεγαλύτερος αριθμός μελετών απαιτείται για την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων.

Συμπέρασμα

Αν και η ακριβής αιτιολογία του συνδρόμου υπερδιέγερσης ωοθηκών παραμένει ασαφής, αποτελεί βασικό παράγοντα παθογένειας στα πρωτόκολλα εξωσωματικής γονιμοποίησης. Κάθε θεραπεία μέχρι στιγμής είναι μη ειδική και σκοπεύει κυρίως στην αντιμετώπιση των σημείων και συμπτωμάτων του συνδρόμου.

Στα πλαίσια αυτά, η καβεργολίνη μπορεί να αποτελέσει αποτελεσματικό παράγοντα πρόληψης. Η ακριβής δοσολογία της, αλλά και πιθανές δυσμενείς επιδράσεις της στη μητέρα και στο νεογνό μένει να προσδιορισθούν με μελλοντικές ευρύτερες μελέτες.