Τα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης (AMH) μετά από λαπαροσκοπική επέμβαση

Εισαγωγή

Η παρουσία κύστεων στις ωοθήκες είναι ένα κοινό εύρημα στη Γυναικολογία, η δε αιτιολογία τους είναι πολυσύνθετη(1). Σύνηθες αίτιο αποτελεί η ενδομητρίωση. Αυτή είναι μία συνήθης νόσος, που προσβάλλει το 3%-43% των γυναικών στην αναπαραγωγική ηλικία. Η αιτιολογία της παραμένει αδιευκρίνιστη, καθώς διάφορες θεωρίες έχουν προταθεί στο παρελθόν, χωρίς όμως πειστικά αποτελέσματα. Η νόσος συνήθως παρουσιάζεται με πυελικό άλγος και υπογονιμότητα στις ασθενείς, που παρουσιάζουν συμπτώματα.

Ωστόσο, μεγάλος αριθμός των γυναικών είναι ασυμπτωματικές. Το ενδομητρίωμα ορίζεται ως η παρουσία κύστης με έκτοπο ενδομητρικό ιστό στην ωοθήκη. Τα ενδομητριώματα αποτελούν, μαζί με την ενδομητρίωση του δουγλασσείου και αυτή που εντοπίζεται στους  ιερομητρικούς συνδέσμους, την πιο συχνή εκδήλωση της νόσου. Αντιπροσωπεύουν σχεδόν το ένα τρίτο των καλοηθών κυστών των ωοθηκών, που απαιτούν χειρουργική επέμβαση. Σχετίζονται με ενδομητρίωση σε προχωρημένο στάδιο και αυξημένη νοσηρότητα.

Επιπλέον, άλλοι τύποι καλοηθών κύστεων έχουν ταυτοποιηθεί στις ωοθήκες με διάφορα παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά, αλλά με κοινή αντιμετώπιση την αφαίρεση της κύστης.

Η χειρουργική λαπαροσκόπηση σε σύγκριση με τη λαπαροτομία έχει καθιερωθεί ως ο «χρυσός κανόνας» χειρουργικής προσέγγισης για τη θεραπεία των κύστεων των ωοθηκών, σε ότι αφορά τη μείωση του μετεγχειρητικού άλγους, του χρόνου  νοσηλείας και τη χαμηλότερη επίπτωση σχηματισμού συμφύσεων. Έτσι θεωρείται σήμερα ως η βέλτιστη θεραπεία για τους καλοήθεις όγκους των ωοθηκών και τις κύστεις.

Ωστόσο, η ασφάλεια μίας λαπαροσκοπικής κυστεκτομής έχει αμφισβητηθεί σε ότι αφορά την επακόλουθη βλάβη, που προκαλεί στην εγχειρισμένη ωοθήκη. Ακόμα και η ελάχιστα επεμβατική λαπαροσκοπική επέμβαση («key-hole») μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα βλάβη της ωοθηκικής δεξαμενής, εξαιτίας της απομάκρυνσης του υγιούς ωοθηκικού ιστού και της θερμικής καταστροφής των ωοθυλακίων. Αυτό συμβαίνει λόγω της χρήσης διπολικής διαθερμίας για αιμοστατικούς λόγους.

Η ωοθηκική δεξαμενή ορίζεται ως το λειτουργικό δυναμικό της ωοθήκης. Αυτό αφορά στην ποσότητα και την ποιότητα των ωοθυλακίων σε οποιαδήποτε δεδομένη στιγμή. Με τα χρόνια, πολλοί δείκτες εκτίμησης της ωοθηκικής δεξαμενής έχουν αναφερθεί και αυτές περιλαμβάνουν τη μέτρηση δεικτών στον ορό του αίματος, όπως π.χ. η FSH, η αντιμυλλέρειος ορμόνη (ΑΜΗ) και η ανασταλτίνη Β, καθώς και υπερηχογραφικούς δείκτες όπως ο αριθμός ωοθυλακίων στη φάση του άντρου (AFC) και ο όγκος των ωοθηκών.

Η αντιμυλλέρειος ορμόνη παράγεται από τα κοκκιώδη κύτταρα πρωταρχικά στα μικρά ωοθυλάκια στη φάση του άντρου. Έχει προσδιοριστεί ως πολύτιμος, αξιόπιστος και ευαίσθητος ορμονικός δείκτης της ωοθηκικής δεξαμενής, με πολλά πλεονεκτήματα έναντι άλλων μεθόδων. Με τη μελέτη μας ανασκοπούμε τις μελέτες που εξετάζουν τον αντίκτυπο της λαπαροσκοπικής κυστεκτομής  στα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης.

Βασικά χαρακτηριστικά της αντιμυλλέρειου ορμόνης και κλινική σημασία

Η αντιμυλλέρειος ορμόνη για πρώτη φορά ανακαλύφθηκε σχεδόν πριν τρεις δεκαετίες από τους Donohoe και συνεργάτες, (Πίνακας 1). Η χρησιμότητα της μέτρησης της αντιμυλλέρειου ορμόνης για την εκτίμηση του «ωοθηκικού αποθέματος ωοθυλακίων» έχει τεκμηριωθεί τα τελευταία χρόνια.  Εξάλλου, ήδη έχουν τεκμηριωθεί άλλες σημαντικές δυνατότητες της ΑΜΗ (για παράδειγμα, η αντιμυλλέρειος ορμόνη θεωρείται ότι προβλέπει την εναπομείνασα αναπαραγωγική ζωή ή βοηθάει στη διάγνωση του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών.

Για την καλύτερη κατανόηση της κλινικής αξίας της, είναι σημαντικό να έχουμε υπόψη μας την περίοδο παραγωγής της αντιμυλλέρειου ορμόνης στην ωοθήκη. Η αντιμυλλέρειος γίνεται  μετρήσιμη από τις διαθέσιμες μεθόδους ανίχνευσης μόλις τα ωοθυλάκια αρχίζουν να αναπτύσσονται. Σε μετέπειτα στάδια του εμμηνορρυσιακού κύκλου μειώνεται η παραγωγή της. Τα μικρότερα αναπτυσσόμενα ωοθυλάκια είναι τα περισσότερο άφθονα στην ωοθήκη, αλλά συνεισφέρουν μάλλον ελάχιστα στη συνολική συγκέντρωση του ορού της αντιμυλλέρειου ορμόνης σε σύγκριση με μεγαλύτερα ωοθυλάκια. Η αντιμυλλέρειος ορμόνη εκφράζεται από τα αναπτυσσόμενα ωοθυλάκια (στα στάδια πριν τη φάση του άντρου) και στη συνέχεια μειώνεται όσο αυτά αναπτύσσονται- μάλιστα, η παραγωγή της είναι ελάχιστη από ωοθυλάκια πέραν  των 8 χιλιοστών. Έτσι, η παραγωγή της αντιμυλλέρειου ορμόνης μειώνεται όταν τα ωοθυλάκια επιλεχθούν για επικράτηση, δηλαδή όταν η παραγωγή οιστρογόνου αρχίζει να κλιμακώνεται. Το ανώτερο έχει αποδειχθεί σε παθολογικές μελέτες, όπου η μελέτη του αριθμού των πρωταρχικών ωοθυλακίων εμφανίζει μία γραμμική σχέση με την αντιμυλλέρειο ορμόνη.

Αυτός είναι ο λόγος που η αντιμυλλέρειος ορμόνη δεν εμφανίζει κλινικά σημαντικές αλλαγές στη διάρκεια του εμμηνορυσιακού κύκλου. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τη κλινική χρησιμότητά της, ιδιαίτερα σε σύγκριση με τη FSH, τον κύριο δείκτης της ωοθηκικής δεξαμενής, που, όπως είναι γνωστό, πρέπει να μετριέται κατά τις πρώτες ημέρες της ωοθυλακικής φάσης του εμμηνορυσιακού κύκλου, ώστε να είναι χρήσιμη στην εκτίμηση της ωοθηκικής δεξαμενής.

Επιπλέον, τα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης φαίνεται να μην επηρεάζονται από τυχόν προηγούμενη λήψη GnRH- αναλόγων ή τη χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών δισκίων.

Η αντιμυλλέρειος ορμόνη και η λαπαροσκοπική κυστεκτομή

Πολλές μελέτες έχουν εξετάσει την επίδραση της λαπαροσκοπικής κυστεκτομής στην «ωοθηκική δεξαμενή» (Πίνακας 2). Η πλειοψηφία αυτών των μελετών έχουν επικεντρωθεί στην αφαίρεση  ενδομητριωμάτων. Έτσι  οι Lee και συν έδειξαν μία μείωση της αντιμυλλέρειου ορμόνης μετά από αφαίρεση ενδομητριωμάτων ή ωοθηκεκτομής. Τα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης παρουσίασαν παρόμοια πρότυπα μεταβολής στα δύο είδη χειρουργικής προσέγγισης και παρέμειναν μειωμένα 3 μήνες μετά την επέμβαση.

Σε μία μεγάλη αναδρομική μελέτη, οι Hwu και συν (23) όχι μόνο κατέδειξαν ότι η λαπαροσκοπική κυστεκτομή επηρεάζει την ωοθηκική δεξαμενή, όπως φαίνεται από τη μέτρηση της αντιμυλλέρειου ορμόνης, αλλά επίσης ότι το ενδομητρίωμα perse μειώνει την «ωοθηκική δεξαμενή» θυλακίων (οι πιθανοί μηχανισμοί για αυτό είναι η υπάρχουσα φλεγμονή στην ωοθήκη , η τοξική φύση του υγρού της κύστης και οι αγγειακές μεταβολές (24)). Το πιο ενδιαφέρον μέρος αυτής της μελέτης είναι ότι τα αμφοτερόπλευρα ενδομητριώματα είχαν πιο σημαντική επίδραση στα επίπεδα του ορού της αντιμυλλέρειου ορμόνης από τις ετερόπλευρες ενδομητριωσικές κύστεις, ανεξάρτητα από είτε τη λαπαροσκοπική κυστεκτομή ή τη συντηρητική αντιμετώπιση.

Η διαπίστωση αυτή είναι παρόμοια με αυτή των Hirokawa και συν (25) που επίσης κατέδειξαν μία μείωση των επιπέδων της αντιμυλλέρειου ορμόνης μετά από κυστεκτομή για ενδομητριωσικές κύστεις, αλλά επίσης έδειξαν ότι η σοβαρότητα της ενδομητρίωσης και η αμφοτερόπλευρη θέση των κύστεων προκαλούν μία μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων του ορού της αντιμυλλέρειου ορμόνης.

Το αποτέλεσμα αυτό μπορεί να επηρεάσει αργότερα τις προσπάθειες  εξωσωματικής γονιμοποίησης, καθώς αρκετοί ερευνητές (26,27,28) ανέφεραν ένα σημαντικά μειωμένο αριθμό ωοθυλακίων που ανακτώνται κατά τη διαδικασία της ωοληψίας σε ασθενείς  οι οποίες υποβλήθηκαν σε αμφοτερόπλευρη κυστεκτομή, σε σχέση με  εκείνες που υποβλήθηκαν σε ετερόπλευρη κυστεκτομή, κάτι που , σύμφωνα με τα παραπάνω,μπορεί να υπολογίζεται απλά από τα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης.

Μία πολύ ενδιαφέρουσα μελέτη είναι αυτή των Iwase και συν (29). Σε αυτή τη μελέτη, τα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης μετρήθηκαν μετεγχειρητικά μετά από λαπαροσκοπική αφαίρεση  ενδομητριωσικών κύστεων και μη ενδομητριωσικών κύστεων . Τα μειωμένα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης βρέθηκαν σε όλες τις κατηγορίες των ωοθηκικών όγκων, αλλά η μείωση ήταν πιο έντονη στα ενδομητριώματα σε σύγκριση με τις μη ενδομητριωσικές κύστεις .

Αυτά τα αποτελέσματα είναι παρόμοια με αυτά των Chang και συν (30), οι οποίοι παρατήρησαν σημαντική μείωση των επιπέδων της αντιμυλλέρειου ορμόνης, 3 μήνες μετά από τη λαπαροσκοπική κυστεκτομή. Ωστόσο οι Chang και συν παρατήρησαν ότι τα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης ανέκαμψαν εν μέρει, 3 μήνες μετά την επέμβαση. Τα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης άρχισαν να αυξάνονται μετά την επέμβαση και έφθασαν μέχρι το 65% των αρχικών επιπέδων της μετά από περίοδο τριών μηνών. Αυτό είναι ένα σχεδόν «μοναδικό» εύρημα των μελετών μέχρι σήμερα. Ο προτεινόμενος μηχανισμός για αυτό το φαινόμενο είναι ότι εμφανίζεται ως αποτέλεσμα επαναιμάτωσης του ωοθηκικού ιστού και επακόλουθη απελευθέρωση της αντιμυλλέρειου ορμόνης από τα υπολειπόμενα ωοθυλάκια, δευτερογενής «υπερενεργοποίηση» της ωοθήκης και αναγέννηση των ωοθυλακίων από το επιφανειακό επιθήλιο των ωοθηκών μετεγχειρητικά (30).

Άλλοι ερευνητές διερωτήθηκαν αν η χειρουργική τεχνική επηρεάζει το εύρος της μείωσης της αντιμυλλέρειου ορμόνης, αφού ο προτεινόμενος μηχανισμός για τη μείωση της «ωοθηκικής δεξαμενής» θυλακίων, που αντανακλάται στα μειωμένα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης, είναι η αγγειακή βλάβη μετά από ηλεκτροκαυτηρίαση, η αναπόφευκτη αφαίρεση υγιούς ωοθηκικού ιστού και η φλεγμονώδης διαδικασία , που ακολουθούν την επέμβαση. Επομένως, διαφορετικά εργαλεία και διαφορετικές τεχνικές αιμόστασης μπορεί να προκαλέσουν μία διαφορετική έκταση της βλάβης των ωοθηκών και ως εκ τούτου μείωση των επιπέδων της αντιμυλλέρειου ορμόνης (29,31).

Οι Li και συν (31) ανέφεραν ότι τα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης μειώθηκαν σημαντικά περισσότερο στην ομάδα ασθενών που υποβλήθηκαν σε διπολική διαθερμία σε σύγκριση με αυτές που υποβλήθηκαν σε συρραφή.

Εκτός του τελευταίου ευρήματος, οι Tsolakidis και συν (32) κατέδειξαν ότι η «ωοθηκική δεξαμενή», που αντανακλάται στα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης, είναι λιγότερο μειωμένη όταν εφαρμόζεται η  λαπαροσκοπική τεχνική των «τριών βημάτων» (πρωτοπεριγράφηκε από τους Donnez και συν (33)) σε σύγκριση με την κυστεκτομή των ενδομητριωμάτων. Πρότειναν ότι αυτό συμβαίνει λόγω της ελάχιστης απώλειας ωοθηκικού φλοιού μέσω της τεχνικής των «τριών βημάτων».

Οι δύο μελέτες, που κατέδειξαν ότι τα επίπεδα της αντιμυλλέριου ορμόνης δεν επηρεάζονται από τη λαπασκοπική κυστεκτομή, είναι αυτές των Ercan και συν (34) και των Alper και συν (35). Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένα χαρακτηριστικά αυτών των μελετών, που καθιστούν τα ευρήματά τους δύσκολα να ερμηνευθούν. Έτσι, οι Ercan και συν έδειξαν ότι η – μη σημαντική πάντως- μείωση της αντιμυλλέρειου ορμόνης ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με ετερόπλευρες ενδομητριωσικές κύστεις (σε σύγκριση με αυτές με αμφοτερόπλευρες, όταν σύμφωνα με τη φυσιολογία της αντιμυλλέρειου ορμόνης, αναμένεται το αντίθετο). Επιπλέον, οι Alper και συν περιέλαβαν ένα μικρό αριθμό ασθενών στη μελέτη τους.

Άλλη μία ενδιαφέρουσα μελέτη είναι αυτή των Mohamed και συν (36), που σύμφωνα με όσα γνωρίζουμε, είναι η μόνη, που συγκρίνει τα επίπεδα της αντιμυλλέριου ορμόνης μετά από λαπαροσκοπική κυστεκτομή ή λαπαροτομία. Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς, που υποβλήθηκαν σε λαπαροσκοπική κυστεκτομή,  υπέστησαν μία μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων της αντιμυλλέριου ορμόνης από αυτές που υποβλήθηκαν σε λαπαροτομία. Αυτό θεωρείται ότι συνέβη λόγω των τοπικών αγγειακών τραυματισμών (που προκλήθηκαν από διπολική διαθερμία) και της μεγαλύτερης ποσότητας ωοθηκικού ιστού, που απομακρύνθηκε μετά τη λαπαροσκόπηση, σε σύγκριση με την αιμοστατική συρραφή σε μία ανοικτή λαπαροτομία.

Συμπέρασμα

Η αντιμυλλέριος ορμόνη μπορεί να θεωρηθεί ως μία από τις πιο κατάλληλες μεθόδους για την εκτίμηση της «ωοθηκικής δεξαμενής» ωοθυλακίων, ειδικά σε ασθενείς που θα υποβληθούν σε προσπάθεια εξωσωματικής γονιμοποίησης. Οι λαπαροσκοπικές επεμβάσεις φαίνεται να προκαλούν μία ανιχνεύσιμη μείωση στα επίπεδά της. Η έκταση αυτών των ευρημάτων, το επίπεδο των διακυμάνσεων της αντιμυλλέριου ορμόνης, καθώς και η ακριβής επίδραση των διάφορων χειρουργικών τεχνικών μένει να καθορισθούν με μελλοντικές μελέτες υψηλής μεθοδολογικής ποιότητας.

 Πίνακας 1: Χαρακτηριστικά της αντιμυλλέρειου ορμόνης

 Πίνακας 2: Τα επίπεδα της αντιμυλλέρειου ορμόνης και χειρουργική επέμβαση

Βιβλιογραφία

1.Busacca M, Vignali M. Ovarian endometriosis: from pathogenesis to surgical treatment. Curr Opin Gynecol 2003;15:321–6.

2.Alborzi S, Zarei A, Alborzi M. Management of ovarian endometrioma. Clin Obstet Gynecol 2006;49:480–91.

3.Chapron C, Fauconnier A, Goffinet F, Breart G, Dubuisson JB. Laparoscopic surgery is not inherently dangerous for patients presenting with benign gynaecologic pathology. Results of a meta- analysis. Hum Reprod 2002;17:1334–42.

4.Pados G, Tsolakidis D, Bontis J. Laparoscopic management of the adnexal mass. Ann N Y Acad Sci 2006;1092:211–28.

5.Somigliana E, Ragni G, Benedetti F, Borroni R, Vegetti W, Crosignani PG. Does laparoscopic excision of endometriotic ovarian cysts significantly affect ovarian reserve? Insights from IVF cycles. Hum Reprod 2003;18:2450–3.

6.Hachisuga T, Kawarabayashi T. Histopathological analysis of laparos- copically treated ovarian endometriotic cysts with special reference to loss of follicles. Hum Reprod 2002;17:432–5.

7.Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update 2006;12:685–718.

8.Maheshwari A, Fowler P, Bhattacharya S. Assessment of ovarian reserve— should we perform tests of ovarian reserve routinely?. Hum Reprod 2006;21:2729 – 2735.

9.Durlinger AL, Kramer P, Karels B, de Jong FH, Uilenbroek JT,  Grootegoed JA, Themmen AP. Control of primordial follicle recruitment by anti-Mullerian hormone in the mouse ovary. Endocrinology 1999;140:5789–5796.

10.Durlinger AL, Gruijters MJ, Kramer P, Karels B, Ingraham HA, Nachtigal MW, Uilenbroek JT, Grootegoed JA, Themmen AP. Anti-Mullerian hormone inhibits initiation of primordial follicle growth in the mouse ovary. Endocrinology 2002;143:1076–1084.

11.Seifer DB, Maclaughlin DT. Mullerian Inhibiting Substance is an ovarian growth factor of emerging clinical significance. Fertil Steril 2007; 88:539 – 546.

12.Fanchin R, Schonauer LM, Righini C, Guibourdenche J, Frydman R, Taieb J. Serum anti-M€ullerian hormone is more strongly related to ovar- ian follicular status than serum inhibin-b, estradiol, FSH and LH on day 3. Hum Reprod 2003;18:323–7.

13.Tsepelidis S, Devreker F, Demeestere I, Flahaut A, Gervy Ch, Englert Y. Stable serum levels of anti-M€ullerian hormone during the menstrual cy- cle: a prospective study in normo-ovulatory women. Hum Reprod 2007;22:1837–40.

14.Van Rooij IA, Broekmans FJ, Scheffer GJ, Looman CW, Habbema JD, de Jong FH, et al. Serum antimullerian hormone levels best reflect the repro- ductive decline with age in normal women with proven fertility: a longi- tudinal study. Fertil Steril 2005;83:979–87.

15.Hutson, J., Ikawa, H. & Donahoe, P.K. (1981) The ontogeny of Mullerian inhibiting substance in the gonads of the chicken. J Pediatr Surg 16, 822-827.

16.van Rooij, I.A.J., Broekmans, F.J.M., Scheffer, G.J., Looman, C.W.N., Habbema, J.D.F., de Jong, F.H., Fauser, B.C.J.M., Themmen, A.P.N. & te Velde, E.R. (2005) Serum antimüllerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study. Fertil Steril 83, 979-987.

17.Pigny, P., Merlen, E., Robert, Y., Cortet-Rudelli, C., Decanter, C., Jonard, S. & Dewailly, D. (2003) Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest. J Clin Endocrinol Metab 88, 5957-5962.

18.Weenen, C., Laven, J.S., Von Bergh, A.R., Cranfield, M., Groome, N.P., Visser, J.A., Kramer, P., Fauser, B.C.J.M. & Themmen, A.P.N. (2004) Anti-Müllerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Mol Hum Reprod 10, 77-83.

19.Andersen, C.Y., Schmidt, K.T., Kristensen, S.G., Rosendahl, M., Byskov, A.G. & Ernst, E. (2010) Concentrations of AMH and inhibin-B in relation to follicular diameter in normal human small antral follicles. Hum Reprod 25, 1282-1287.

20.Hansen, K.R., Hodnett, G.M., Knowlton, N. & Craig, L.B. (2011) Correlation of ovarian reserve tests with histologically determined primordial follicle number. Fertil Steril 95, 170- 175.

21.Anderson R. (2012) What does AMH tell you about ovarian function? Clin Endocrinol (Oxf)., May 29, Epub Ahead of print

22.Lee DY, Young Kim N, Jae Kim M, Yoon BK, Choi D. Effects of laparoscopic surgery on serum anti-Müllerian hormone levels in reproductive-aged women with endometrioma.Gynecol Endocrinol. 2011 Oct;27(10):733-6. Epub 2010 Dec 15.

23.Hwu YM, Wu FS-Y, Li S-H, Lin M-H, Lee R.K-K. The impact of endometrioma and laparoscopic cystectomy on serum anti-Mullerian hormone levels. Reproductive Biology and Endocrinology 2011,9:80.

24.Maneschi F, Marasa L, Incadela S, Mazzarese M, Zupi E: Ovarian cortex surrounding benign neoplasms : a histologic study. Am J Obstet Gynecol 1993, 169: 388-393.

25.Hirokawa W, Iwase A, Goto M, Takikawa S, Nagatomo Y, Nakahara T, Bayasula B, Nakamura T, Manabe S, and  Kikkawa F. The post-operative decline in serum anti-Mu ̈llerian hormone correlates with the bilaterality and severity of endometriosis.  Human Reproduction, Vol.26, No.4 pp. 904–910, 2011

26.Busacca M, Riparini J, Somigliana E, Oggioni G, Izzo S, Vignali M, Candiani M.: Postsurgical ovarian failure after laparoscopic excision of bilateral endometriomas. Am J Obstet Gynecol 2006, 195:421-425.

27.Somigliana E, Arnoldi M, Benaglia L, Iemmello R, Nicolosi AE, Ragni G: IVF-ICSI outcome in women operated on for bilateral endometriomas. Hum Reprod 2008, 23:1526-1530.

28.Esinler I, Bozdag G, Aybar F, Bayar U, Yarali H: Outcome of in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection after laparoscopic cystectomy for endometriomas . Fertil Steril 2006,85:1730-1735.

29.Iwase A, Hirokawa W, Goto M, Takikawa S, Nagatomo Y, Nakahara T, Manabe S, Kikkawa F. Serum anti-Mullerian hormone level is a useful marker for evaluating the impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve . Fertility and Sterility , Vol. 94, No. 7, 2846-9.

30.Chang HJ, Han SH, Lee JR, Jee BC, Lee BI, Suh CS, Kim SH: Impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve: serial changes of serum anti-Mullerian hormone levels. Fertil Steril 2010, 94: 343-349.

31.Li CZ, Liu B, Wen ZQ, Sun Q. The impact of electrocoagulation on ovarian reserve after laparoscopic excision of ovarian cysts: a prospective clinical study of 191 patients. Fertil Steril 2009;92:1428–35.

32.Tsolakidis D,  Pados G,  Vavilis D, Athanatos D, Tsalikis T, Giannakou A, and Tarlatzis B. The impact on ovarian reserve after laparoscopic ovarian cystectomy versus three-stage management in patients with endometriomas: a prospective randomized study . Fertil Steril 94(1):71-77.

33.Donnez J, Nisolle M, Gillet N, Smets M, Bassil S, Casanas-Roux F. Large ovarian endometriomas. Hum Reprod 1996;11:641–6.

34.Ercan CM, Sakinci M, Duru NK, Alanbay I, Karasahin KE, Baser I. Antimullerian hormone levels after laparoscopic endometrioma stripping surgery. Gynecol Endocrinol 2010; 26(6):468-72.

35.Alper E, Oktem O, Palaoglu E, Peker K, Yakin K, Urman B. The impact of laparoscopic ovarian cystectomy on ovarian reserve as assessed by antral follicle count and serum AMH levels. Fertil Steril 2009; 92(3):S59.

36.Mohamed M, Nouh  A., El-Behery M., Shymaa A.E.-A. Mansour  . Effect on ovarian reserve of laparoscopic bipolar electrocoagulation versus laparotomic hemostatic sutures during unilateral ovarian cystectomy. Intern Journal of Gynecology and Obstetrics, 114, 69-7